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间歇性低氧血症在阻塞性睡眠呼吸暂停的多器官合并症发生发展中的作用

美国 Creighton 大学医学院呼吸、重症医学和睡眠医学科 Dewan 等学者近期发表了综述,详细介绍了间歇性低氧血症在阻塞性睡眠呼吸暂停的多器官合并症发生发展中的作用。文章发表在近期出版的 Chest 杂志上。

阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种常见的慢性病。据估计,成人中重度睡眠呼吸暂停的发病率为 6% 到 13%,影响超过 2 千万美国人。OSA 会导致包括心血管疾病、代谢性疾病和神经认知功能障碍等疾病的发病率和死亡率显著升高。 最近研究数据也提示,OSA 患者肿瘤相关死亡率显著升高。

OSA 患者存在多种合并症使研究学者提出大胆假设:是否在这些合并症之间有一个共同的联系和纽带? OSA 的特点是反复发作的呼吸暂停伴间歇性低氧血症(IH)(周期性氧饱和度下降 - 上升)、胸内负压波动和睡眠觉醒。虽然睡眠觉醒和胸内负压波动会导致交感神经兴奋性升高以及合并症的发生,但是 IH 是导致 OSA 高发病率和高死亡率的主要原因。本篇综述将主要围绕这一主题进行讨论。 IH 在组织水平的影响情况 OSA 患者典型表现为在睡眠的 8 – 9 小时之间,出现短暂高频间歇性低氧血症(氧饱和度下降持续 15 - 60 秒,继而氧饱和度上升,循环进行),这种短暂高频间歇性低氧血症可持续数周数月或者更长时间。 相反,在慢性肺部疾病患者睡眠中或海拔快速上升和下降过程中可出现低频的或持续性低氧血症,氧饱和度波动在 80% 到 85% 之间,氧饱和度下降持续数分钟到数小时。 OSA 患者短暂高频间歇性低氧血症和持续长时间低频低氧血症之间最主要的差别是:OSA 中存在循环复氧 / 再氧化。低氧血症伴含氧量恢复的循环改变类似于缺血再灌注损伤,会导致活性氧自由基(ROS)和氧化应激产物的增多。 慢性持续性低氧血症往往发生在高海拔地区或慢性肺部疾病患者中,这会使适应性反应和非适应性反应增加,导致红细胞生成增多和肺动脉高压的发生。 而 IH 通过差异化调节去氧诱导因子(HIF)1 和 2,导致非适应性反应增加,对于部分组织也会产生差异化效应,这种差异化效应取决于慢性间歇性低氧血症的严重程度。 针对慢性 IH 的动物和人体研究都显示,IH 在 OSA 合并症的发病机制中发挥着重要的作用,累及数条通路(图 1)。IH 会促进氧化应激、全身血管炎症和内皮功能障碍的发生,增加交感神经兴奋性,使血压升高,从而导致多器官合并症的发生。 图 1:

OSA 会使氧化应激增加、全身血管炎症增多、血管收缩、血压升高,从而导致多器官合并症的发生。 研究已经发现,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶在 ROS 的生成中发挥着重要的作用。通过药物阻断其活性可以减少氧化应激的发生,可作为将来靶向治疗的方向。

心血管功能障碍和疾病 虽然呼吸暂停相关因素如:睡眠中胸内负压波动、睡眠片段化和觉醒相关交感神经兴奋,会导致 OSA 相关心血管病变的发生,但是现有证据强烈提示,反复发生的低氧血症是导致心血管疾病和功能障碍的主要原因。 1、IH 与心血管功能障碍 呼吸暂停以及肺扩张的减少 / 暂停均会增强低氧血症介导的交感缩血管效应,化学感受性呼吸反射参与调节了低氧血症导致的心血管病理生理机制。

首先,低氧血症可使 OSA 患者化学感受器兴奋性提高。

第二,高血压的发生与 OSA 密切相关。对于临界高血压患者,低氧血症对化学感受器的刺激作用明显增强。

第三,即使在白天清醒氧饱和度正常的情况下,相比心衰患者,OSA 患者交感神经兴奋性也较高。吸入 100% 纯氧可以降低交感神经兴奋性、降低血压和心律;这说明化学感受性反射可导致日间交感神经兴奋性提高。

第四,呼吸暂停诱发的夜间低氧血症会进一步增加交感神经兴奋性,可使血压骤升至 240/130mmHg,这往往发生在吸入低浓度氧气伴呼吸暂停时。OSA 患者在呼吸暂停时表现为交感神经兴奋,当呼吸恢复时,又会代偿性的过度通气,导致交感神经抑制;这一模式交互进行。

最后,低氧血症最直接的效应是心动过缓。OSA 患者常存在不同程度的心动过缓和缓慢性心律失常。部分患者可以表现为二度房室传导阻滞(莫氏 II 型)、完全性房室传导阻滞和窦性停搏。对于这类患者应首先针对呼吸暂停进行治疗,而不是使用起搏器治疗。 低氧血症和再灌注通过数种不同机制影响血管功能,包括:全身炎症反应、内皮素释放和一氧化氮(NO)产生的减少。OSA 患者 C 反应蛋白水平和白细胞活性增高。低氧血症是导致内皮细胞产生内皮素的一个重要触发因素。 内皮素是一种高强度的缩血管物质,未经治疗的急性期 OSA 患者内皮素和血压水平均显著升高,通过持续气道正压通气(CPAP)治疗后内皮素和血压水平均显著下降。相反,OSA 患者循环 NO 水平较低,使用 CPAP 治疗后 NO 水平上升。低氧血症可对全身炎症反应、内皮素和 NO 水平产生影响,这会导致 OSA 患者出现明显的血管内皮功能障碍。 2、IH 与心血管疾病 Brooks 等进行的动物研究发现,睡眠片段化会导致夜间血压快速上升,但是日夜血压基本不变。相反,阻塞性睡眠呼吸暂停中,夜间和日间的血压均会出现上升。这说明夜间低氧血症,而不是睡眠觉醒,是导致日间血压上升的关键因素,这也是 OSA 相关高血压的主要发病机制。

低氧血症也与 OSA 患者房颤(AF)的发生密切相关。Ghias 等在动物实验(狗)中发现,呼吸暂停引起的低氧血症会使心房不应期明显缩短,这使进展为 AF 变得更容易。Gaml 等在一项针对 3542 名无房颤病史的成人队列研究中指出,年龄小于 65 岁的 OSA 患者发生 AF 的风险显著增高。 夜间氧饱和度下降幅度(不是呼吸暂停低通气指数[AHI])是新发 AF 的独立预测因子。观察性研究显示,对于接受 AF 复律术的患者,夜间低氧血症是 AF 复发的预测因子。相比接受治疗的 OSA 患者,未经治疗的 OSA 患者 AF 复律后,AF 复发率显著上升。未经治疗的 OSA 患者中,夜间氧饱和度下降最明显的患者最容易出现 AF 复发。 低氧血症也会导致夜间心肌缺血的发生,如:心肌梗死。夜间缺氧程度和 ST 段的压低密切相关。ST 段压低是心肌缺血在心电图上的主要标志。

低氧血症也与心律失常的发生密切相关,如:心动过缓。低氧血症会导致心律失常和心肌缺血的发生,这可能与 OSA 患者心源性猝死密切相关。OSA 患者的猝死往往发生在夜间;而非 OSA 患者的猝死往往发生在早晨。 OSA 不仅会影响猝死发生的时间,还会增加猝死的风险。一项针对超过 10000 人的随访研究发现,OSA 患者猝死风险较高。多变量分析显示,氧饱和度下降程度(不是 AHI)是猝死风险增加的独立预测因子。 针对睡眠心脏健康研究的数据分析也指出,低氧血症在 OSA 相关心血管事件中起着关键的作用。Punjabi 等评估了呼吸暂停和心血管疾病的相关性。研究发现,当呼吸暂停伴氧饱和度下降 4% 或以上时,呼吸暂停和心血管事件的发生呈独立相关;没有证据显示,呼吸暂停伴轻度氧饱和度下降或睡眠觉醒与心血管事件的发生有相关性。

有报道指出,多达 20% 的 OSA 患者存在轻中度肺动脉高压,但是不伴任何其他已知心肺疾病。肺动脉压力的升高似乎是和睡眠呼吸暂停的严重程度和日间低氧血症密切相关,有时通过 CPAP 治疗可以得到缓解。但是,是否是 OSA 导致肺动脉高压的发生目前仍不得而知。 总之,观察性研究数据强烈提示:OSA 是心血管疾病的一个危险因素,低氧血症是导致 OSA 相关心血管事件的一个重要触发因素。但这仍有待随机对照研究来评估 OSA 治疗对心血管转归的影响,来验证上述结论。

IH 和代谢功能障碍的机制动物实验发现,将小鼠暴露在IH环境中14天后,小鼠胰岛素抵抗水平明显改变、β细胞功能受损、氧化应激增加;停止低氧环境暴露后,只有部分功能得到了恢复和改善。 和呼吸室内空气相比,间歇性低氧血症会造成小鼠血脂异常;血清总胆固醇和甘油三酯水平升高,升高水平和低氧血症程度呈正相关;相比肥胖小鼠,瘦小鼠表现的更明显。 研究也显示,高频 IH 和低频持续性低氧血症之间存在代谢差异;相比慢性高频 IH,慢性持续性低氧血症可以更大程度的改善因为急性低氧血症造成的代谢异常。

有研究评估了急性和间歇性低氧血症对健康志愿者的影响。研究发现,相比对照组,急性低氧组受试者(氧饱和度 75%,维持 30 分钟)糖耐量显著下降。 当急性间歇性低氧血症超过 5 小时后,研究发现健康受试者出现糖代谢受损,具体表现为胰岛素敏感性、葡萄糖自身代谢效能和胰岛素分泌的下降。这两个研究中,低氧血症都会导致心律和焦虑情绪的增加,这提示低氧血症会使交感神经兴奋性升高。

OSA、葡萄糖耐受不良和糖尿病风险OSA患者横断面研究显示,睡眠呼吸暂停的严重程度和葡萄糖耐受不良之间存在相关性,与进展为糖尿病之间存在相关性。睡眠心脏健康研究共招募了 2665 名受试者,随访 5 年。研究发现,睡眠呼吸暂停的严重程度(通过 AHI 来判定)和夜间低氧血症之间存在相关性,与进展为葡萄糖耐受不良和 2 型糖尿病之间存在相关性。 这种相关性不受身体质量指数(BMI)和腰围的影响。但是,并不是所有研究在调整了腹围这个变量后都显示,睡眠呼吸暂停的严重程度和糖尿病之间呈独立相关性。这提示,肥胖是其中一个重要的影响变量。 这很可能是因为肥胖是 OSA 及心脏代谢紊乱的共同危险因素,IH 和 OSA 会使因肥胖和代谢综合征所导致的心脏代谢紊乱风险进一步增加。通过治疗 OSA 或许可以降低因肥胖所导致的心脏代谢紊乱。 研究发现,和健康对照相比,无糖尿病的睡眠呼吸暂停患者胰岛素敏感性明显降低。胰岛素敏感性与睡眠呼吸暂停的严重程度、平均夜间氧减饱和程度呈正相关。

一个针对中年日本人的大规模社区研究显示,夜间间歇性低氧血症会导致2型糖尿病的发生风险增高。

最近有研究也提示,对于无糖尿病的睡眠呼吸暂停患者,低氧血症的严重程度(通过评估脉搏血氧饱和度[SpO2]水平,睡眠中 SpO2 < 90% 的百分比来评估)和 HbA1C 水平呈正相关。使用 CPAP 治疗 3 到 5 个月后,只有重症睡眠呼吸暂停患者的 HbA1C 水平出现下降。 OSA 患者使用 CPAP 治疗对血糖控制的影响,不同的研究得到了不同的结果。最初的小样本量未对照研究显示:3 个月的 CPAP 治疗可以使 OSA 患者获益,但是随后的随机假对照 CPAP 研究却获得了矛盾的结论。 第一个随机对照研究是针对 42 名新诊断的 OSA 患者,这 42 名患者均合并糖尿病。研究随机分为治疗组(n=20)和假 CPAP 组(对照组,n=22)。研究发现,相比对照组,治疗组使用 CPAP 治疗 3 个月后,胰岛素抵抗和血糖控制均无明显改善。 第二个随机化研究共招募了 61 名中重度睡眠呼吸暂停的男性患者,分为治疗组(n=31)和假 CPAP 组(n=30)。研究发现,相比对照组,治疗组使用 CPAP 治疗 12 周后,胰岛素敏感性显著改善;在 BMI > 25kg/m2 的患者(n=20)中,这种获益尤为明显。 第三个研究共招募了 50 名中度肥胖合并中重度 OSA(AHI > 15)的患者,均伴糖耐量受损。受试者随机接受 8 周 CPAP 或假 CPAP 治疗,4 周洗脱期后,两组交叉治疗。研究发现,相比假 CPAP 治疗,CPAP 治疗并不能显著改善糖耐量水平;但是重度睡眠呼吸暂停患者(AHI > 30)使用 CPAP 治疗后,胰岛素敏感性显著改善,且改善程度与 CPAP 使用时间呈正比。 总之这些研究结论表明,睡眠呼吸暂停会增加胰岛素抵抗和糖尿病的风险,是独立危险因素。低氧血症在葡萄糖耐受不良的发生发展中起着重要的作用。虽然使用 CPAP 治疗并不能使所有患者均获益,但是对于那些中度肥胖合并低氧血症的重度睡眠呼吸暂停患者,使用 CPAP 治疗可以明显改善转归。

有研究者大胆推测,睡眠不足可能是导致葡萄糖耐受不良的一个促进因素。夜间使用 CPAP 时间越长、CPAP 疗程(至少 3 到 6 个月以上)越长,患者获益越明显。 IH 和认知功能障碍的机制 研究发现, 当成年大鼠暴露于 IH(12 小时 / 天,连续 14 天)环境中时会出现认知功能障碍;离开 IH 环境 14 后,这种认知功能障碍才能逐渐恢复正常。研究发现,当暴露于 IH 环境 1 到 2 天后,CA-1 海马和皮质区细胞凋亡数量会增加 7 到 8 倍。 大鼠动物研究显示,间歇性低氧血症和 OSA 对大脑会产生不同的影响。相比间歇性低氧血症,OSA 大鼠脑组织中血氧水平较高,这可能与高碳酸血症密切相关。长期 IH 可使血管紧张素 II 生成增多,NADPH 氧化酶活性上调;而 NADPH 氧化酶会导致海马儿茶酚胺神经元组织氧化受损。这种海马儿茶酚胺觉醒神经元组织氧化受损可能会导致觉醒功能障碍。 OSA 患者大脑神经影像学研究显示,OSA 患者大脑中存在结构、形态和功能上的改变;这可能是导致认知功能障碍的主要原因。但是只有部分研究(不是全部)发现了这些结构、形态和功能上的改变,这可能是由于不同的研究方法所导致。 大脑形态学改变主要表现为灰质体积的减少,灰质体积减少情况与神经认知功能改变和低氧血症的程度呈正相关。需要行进一步研究来评估合并神经认知功能障碍的 OSA 患者大脑结构和功能改变的情况。

IH、OSA 和认知功能障碍 OSA 患者认知功能障碍包括日间嗜睡以及从日间嗜睡所衍生出去的一系列认知和行为障碍。轻度认知障碍类似于老龄化表现,也可出现在重症 OSA 患者中。相比没有 OSA 的老年女性,合并 OSA 的老年女性认知功能障碍和痴呆更常见,且认知功能障碍和痴呆的严重程度和睡眠呼吸暂停和低氧血症的严重程度呈正相关。 呼吸暂停长期正压通气有效性研究(APPLES)评估了轻度认知功能障碍情况,研究发现低氧血症的严重程度和认知功能障碍严重程度相关性最高。有研究发现,相比没有 OSA 患者,OSA 患者认知功能障碍起病相对较早。这些数据表明,虽然老龄化与轻度认知功能障碍和痴呆的发生相关,但是合并 OSA 和低氧血症会加速认知功能障碍的进展速度。 使用 CPAP 治疗 OSA 患者认知功能障碍,不同的研究中疗效各不相同。CPAP 能明显改善 OSA 患者日间嗜睡症状,但不是所有 OSA 患者的日间嗜睡都能得到纠正。

一项针对 174 名中重度 OSA 患者(AHI > 30)的研究发现,CPAP 治疗 3 个月后,只有 50% 的 OSA 患者日间嗜睡症状可恢复正常;但是使用 CPAP 治疗几乎不能改善 OSA 患者反应时间和执行错误情况。 在一项针对 1098 名 OSA 患者的大规模随机假对照研究(APPLES)中发现,使用 CPAP 治疗超过 6 个月后,重症 OSA 患者(AHI > 30)的主观和客观嗜睡均有明显改善,但是使用 CPAP 治疗不能改善这些患者的执行功能和额叶功能。这说明 OSA 和神经认知功能障碍之间存在着复杂的相互关系。 另一个小规模研究招募了 17 名重症 OSA 患者(AHI,55.8)和 15 名年龄匹配的正常对照。对受试者行脑 MRI 检查发现,OSA 患者海马和额叶灰质体积明显减少,且减少程度和神经认知功能障碍相关。接受了 3 个月 CPAP 治疗后,OSA 患者的认知功能有了明显的改善,MRI 显示海马和额叶灰质体积也有了相应的改善。 结构改变和认知功能障碍与 OSA 患者低氧血症的程度呈正相关,使用 CPAP 治疗可纠正 OSA 患者脑部结构改变和认知功能障碍。这些研究结果提示有必要对重症睡眠呼吸暂停患者进行早期诊断和有效治疗。 总之通过动物研究发现,OSA 选择性神经元损伤可伴随 MRI 影像学改变以及神经认知功能障碍出现,使用 CPAP 治疗并不能完全纠正这些损害。这提示 OSA 可能会导致脑部不可逆性的损伤。需要行进一步研究来明确 OSA 患者脑部功能障碍和损伤的各种表型。 OSA 和癌症风险 体外研究表明低氧血症具有致癌属性。这主要是通过 HIF 的转录后效应所介导:可使血管内皮生长因子(VEGF)表达、新生毛细血管形成增加,肿瘤生长和转移。实验室研究发现,低频间歇性低氧血症有类似的促血管和促肿瘤生长效应。 基于此,有学者使用黑色素瘤小鼠模型来评估间歇性低氧血症和肿瘤生长的相关性,研究中的间歇性低氧血症类似于人类睡眠呼吸暂停时的周期和强度。研究发现,当暴露于间歇性低氧环境中时,小鼠黑色素瘤的生长速度是对照组小鼠的 2 倍(大小和重量),这可能是由于宿主免疫的改变所导致。 和体外研究的结论相一致,体内研究也发现:间歇性低氧血症通过增加 VEGF 和肿瘤血管的生成来介导肿瘤的发生。另一个使用同样黑色素瘤小鼠的随访研究发现,相比肥胖小鼠,间歇性低氧血症介导的 VEGF 生成增多和肿瘤生长在瘦小鼠中更明显。 此外小鼠研究也提示,间歇性低氧血症会导致肿瘤肺部转移的增加,包括自发转移(黑色素瘤细胞皮下注射)和诱导转移(静脉注射黑色素瘤细胞)。 基于这些实验室和动物研究结论,有学者根据现有纵向流行病学研究数据,评估了睡眠呼吸暂停和人类肿瘤发生风险的相关性。威斯康辛睡眠队列研究是一个长达 22 年的随访研究。该研究发现,睡眠呼吸暂停的严重程度(通过 AHI 水平判断)与癌症总死亡率呈剂量 - 反应相关性。 目前使用低氧血症指数(睡眠时间中 SpO2 < 90% 的百分比)来表示睡眠呼吸暂停的严重程度。研究发现,在调整了肥胖、吸烟和其他潜在混杂因素后,重症睡眠呼吸暂停患者肿瘤死亡风险是没有睡眠呼吸暂停患者的 8 倍。

澳大利亚一个 20 年的队列随访研究和西班牙的一个大规模临床研究均提示,肿瘤死亡风险和低氧血症指数在统计学上存在显著相关性。 但是这些研究只评估了肿瘤的总死亡率情况,因此研究者并不清楚肿瘤发生风险的增加是由于肿瘤发病率增加所导致,还是由于肿瘤死亡率下降所导致。西班牙临床队列研究和丹麦的人群研究评估了睡眠呼吸暂停和肿瘤发生之间的相关性。但是这两个研究并未得到明确的结论。有必要进一步行流行病学研究来评估这两者之间的相关性。 如果睡眠呼吸暂停确实会影响肿瘤发生风险或肿瘤预后,那么这会对肿瘤预防和 / 或肿瘤临床治疗产生深远的影响。因此,需行进一步研究来明确睡眠呼吸暂停对肿瘤发生率及肿瘤生存率的影响作用,是否睡眠呼吸暂停只会对特定类型的肿瘤产生影响作用,是否通过治疗睡眠呼吸暂停(如:CPAP 治疗)可以改善肿瘤的预后。 总之,动物和人类研究均提示,OSA 相关 IH 在导致多器官合并症和死亡率中发挥着重要的作用。需行更多的研究来明确 IH 和肥胖之间的相互影响作用、短期和长期低氧血症对机体的不良影响作用、以及 CPAP 对 OSA 的治疗作用。




引自“丁香园”

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